Cuando Juan de Garay vino desde Asunción a fundar la ciudad de la Trinidad, acto que tuvo lugar el 11 de junio de 1580, destinó para la iglesia mayor o catedral el mismo cuarto de manzana que ocupa hoy en día.

La iglesia parroquial era una modesta construcción con tapias de adobe y madera, que en 1605 el gobernador Hernandarias mandó demoler por muy vieja e indecente.

Años más tarde, en 1616, su techumbre amenazaba desplomarse y la parroquia tuvo que pasar a la iglesia de San Francisco.Y mientras se hacían proyectos para reformarla, solicitando para ello la contribución pecuniaria de los fieles, la iglesia acabó de derrumbarse porque estaba mal edificada y con madera podrida de sauce.

Y entre idas y venidas hacia fines de 1618, la diosesis tenía otra iglesia construida, mas pequeña, incomoda y pobre que su antecesora. 

Cuando el tercer obispo de Buenos Aires, Fray Cristóbal de la Mancha y Velazco llegó a su sede el 6 de octubre de 1641, halló a la catedral, si no en estado ruinoso, por lo menos muy deteriorado. Así que concibió de inmediato la idea de levantar una nueva catedral y se lo comunicó al rey el 19 de noviembre de 1662. Según el plano que le adjuntó, el templo iba a tener tres naves; para su construcción se necesitarían 5.000 pesos, suma que solicitaba del real tesoro. En la persona del excelente gobernador don José Martínez de Salazar halló el obispo quien colaboraría en la construcción del templo no sólo con su influencia, sino hasta con dinero de su propio peculio. En 1671 la catedral estaba terminada: constaba de tres naves, su techo de madera y una torre; era de proporciones regulares.

Pero he aquí que una obra con tantas apariencias de solidez, al cabo de siete años, por causa de la calidad inferior de algunos materiales usados en su construcción, empezó a dar muestra de su ruina inevitable: esta es la segunda catedral.

......Los años pasaron y las catedrales se seguian derrumbando.

Fue el penúltimo obispo de Buenos Aires, don Manuel Azamor y Ramírez, quien puso cima a las obras del templo catedralicio en lo que se refiere a lo principal de él y lo inauguró el 25 de marzo de 1791, treinta y ocho años después de iniciada su reconstrucción en 1753. La catedral fue consagrada en 1804 por el último obispo de la era hispánica don Benito de Lué y Riega, quien se empeñó en agregarle lo que aún le faltaba: el frontis y las torres. Las obras se comenzaron en 1804, pero en 1807 hubieron de suspenderse por falta de numerario.

Siguieron pasando años, gobiernos y curas y se podria decir que la catedral(la quinta o sexta) se dio por terminada en el año 1823, aunque los capiteles recien estuvieron listos en 1862.